W budynku Gmachu Głównego, zaprojektowanym przez Bolesława Szmidta, Czesława Boratyńskiego i Edwarda Kreislera, wznoszonym z przerwami w latach 1934-1989, znajduje się galeria rzemiosła artystycznego. W dziewięciu salach eksponowanych jest prawie 4 tysiące zabytków. W stylowo zaaranżowanych wnętrzach widzowie mogą podziwiać kolekcję złotnictwa, tkanin, ubiorów, mebli, ceramiki i szkła, a także unikatowy zbiór instrumentów muzycznych i judaików. Muzeum Narodowe w Krakowie posiada też drugą pod względem wielkości kolekcję dawnego uzbrojenia i umundurowania w Polsce. Najcenniejsze eksponaty, pamiątki po postaciach historycznych oraz rzemieślnicze dzieła sztuki są na co dzień prezentowane na stałej ekspozycji "Broń i Barwa w Polsce" . Wystawa ta stanowi jednak tylko przedsmak bogatych zbiorów muzealnych. 

W Galerii Sztuki Polskiej XX wieku można zapoznać się z twórczością najwybitniejszych artystów, którzy na trwałe weszli do kanonu polskiej sztuki, takich jak: Olga Boznańska, Jacek Malczewski, Stanisław Wyspiański, Leon Chwistek, Stanisław Ignacy Witkiewicz, Maria Jarema, Andrzej Wróblewski, Tadeusz Kantor, Maria Pinińska-Bereś, Jerzy Nowosielski, Katarzyna Kozyra. W salach wystaw zmiennych w Gmachu Głównym - zgodnie z misją muzeum - organizowane są ekspozycje czasowe, prezentujące zarówno dzieła należące do jego zbiorów, jak i wypożyczane z innych placówek oraz stanowiące własność prywatnych kolekcjonerów. Gmach Główny muzeum to także pracownie (konserwatorskie, plastyczna, fotograficzna), miejsce warsztatowe i sklepik, gdzie można kupić publikacje o sztuce, pocztówki, reprodukcje dzieł sztuki i pamiątki. Muzeum dba też o dzieci. To dla nich powstają przewodniki, zaznamiające z historią sztuki. Budynek jest dostosowany dla osób niepełnosprawnych.