Pierwszy drewniany kościół, ufundowany przez biskupa Pełkę w XII wieku, w 1244 roku przejął zakon duchaków prowadzących szpital. Wspominając historię kościoła nie można pominąć pożaru z 1528 roku, który strawił całe wnętrze kościoła oraz część konstrukcji budynku. Wtedy zawaliło się sklepienie prezbiterium, które szybko odbudowano.

Kościół to klasyczna, bardzo prosta gotycka budowla składająca się z kwadratowej, ceglanej nawy i mniejszego, prostokątnego, kamiennego prezbiterium z końca XIII lub początku XIV wieku. Nad fasadą zachodnią znajduje się sześciokondygnacyjna, kwadratowa wieża, do której przyziemia przylegają dwie kaplice. Kościół przeszedł dwa gruntowne remonty, w drugiej połowie XVII i po koniec XIX wieku.

Ciekawostką jest fakt, że nad rekonstrukcją polichromii pracował Stanisław Wyspiański. Artysta chciał uzupełnić brakujące fragmenty malowideł autorskimi freskami. Niestety nie mógł zrealizować swoich ambicji i rozgniewany zakończył współpracę z architektem Tadeuszem Stryjeńskim.

Godne uwagi są kaplice przylegające do wieży, kaplica świętego Andrzeja z XVI wieku i kaplica Matki Boskiej Loretańskiej z 1642 roku. Wewnątrz świątyni znajduje się niezwykłe sklepienie nawy wsparte na jednym, centralnym filarze symbolizującym biblijne Drzewo Życia. Po prawej stronie za wejściem widać lawaterz (umywalka kapłańska) z 1581 roku, pochodzący z kościoła Ducha Świętego, dziś służący za kropielnicę. W ołtarzu głównym z początku XVIII wieku, znajduje się krzyż z XVII wieku. Po lewej stronie nawy umieszczono ołtarz świętej Anny z centralnym obrazem Nauczanie Maryi z około 1650 roku. Po prawej stronie znajduje się ołtarz Matki Boskiej z 1630 roku. W kaplicy świętej Zofii warto odnaleźć jeden z najstarszych zachowanych w Krakowie, unikatowy późnorenesansowy konfesjonał z końca XVI wieku i chrzcielnicę z 1423 roku.

Do 1891 roku kościół otaczał cmentarz parafialny, zabudowania klasztorne Zakonu Ducha Świętego oraz szpital Ducha Świętego. Do dziś nie zachował się ani cmentarz, ani wyburzone budynki.