Nazwa budynku pochodzi od figury świętego Krzysztofa, patrona średniowiecznej kamienicy znajdującej się przy Rynku Głównym w Krakowie. Najstarsze wzmianki o kamienicy pochodzą z II połowy XIII wieku, a z wykopalisk wiadomo, że na dziedzińcu wzniesiona była wieża na planie kwadratu. W XIV wieku kamienica należała do rodu Spycymirów, a w XV wieku przeszła w ręce wpływowej rodzinny kupieckiej Morsztynów. W 1644 roku kamienicę i okoliczne domy kupił marszałek nadworny koronny Adam Kazanowski i przebudował budynki w stylu barokowym na planie litery "L" dodając krużganki. Po zniszczeniach potopu szwedzkiego pałac był często przebudowywany i zmieniał właścicieli.

Na przestrzeni wieków w pałacu gościło wiele znakomitych osobistości, w tym władcy polscy: królowie Jan Kazimierz II Waza, Michał Korybut Wiśniowiecki oraz Stanisław August Poniatowski. W 1809 roku przebywał tutaj książę Józef Poniatowski. W okresie powstania krakowskiego, w lutym 1846 roku, w budynku pałacu Krzysztofory miał siedzibę Rząd Narodowy na czele z Janem Tyssowskim. W 1914 roku w gmachu mieściło się biuro werbunkowe Legionów Polskich, a także biura Naczelnego Komitetu Narodowego.

W 1965 roku pałac Krzysztofory został przekazany Muzeum Historycznemu Miasta Krakowa (obecnie Muzeum Krakowa). W latach 2001-2021 przeprowadzono kompleksową renowację kompleksu pałacowego, dzięki czemu nabył nowe funkcje i odzyskał dawny blask. Ponadto po wielu latach nieobecności na fasadę budynku powróciła figura świętego Krzysztofa.

Nowa wystawa stała, czyli "Karków od początku, bez końca" przeplata mity i legendy z historią i współczesnością. Autorzy wystawy mają nadzieję, że odwiedzający "bez końca" będą odrywać miasto i inspirować się nim. Natomiast "od początku" przejawia się na wystawie w muzealiach szczególnie związanych z Krakowem, na przykład strojem Lajkonika, maszkaronami, srebrnym kurem bractwa kurkowego oraz dziełami Jana Matejki, Józefa Mehoffera, Zofii Stryjeńskiej, Jacka Malczewskiego, Wojciecha Weissa czy Wlastimila Hoffmana. Z pewnością wyjątkowym przeżyciem będzie wejście do szopki krakowskiej! Krakowscy szopkarze specjalnie stworzyli przeskalowaną szopkę, aby każdy mógł poczuć jej magię. Coroczną tradycją w Krzysztoforach jest pokonkursowa wystawa szopek krakowskich, które można oglądać w wyznaczonym przedziale czasu.

Ponadto w pałacu odbywają się wystawy czasowe, koncerty, spotkania literackie, debaty, lekcje i warsztaty edukacyjne. Pałac Krzysztofory jest oddziałem Muzeum Krakowa.